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北京中科医院几级 https://mip.yyk.99.com.cn/fengtai/68389/疼痛新闻头条PAINMEDICINENEWS.1.19–.1..JHeadachePain｜新型选择性5-HT1F激动剂Lasmiditan治疗偏头痛的作用机制解析偏头痛是全球致残的主要原因，但仍未得到充分诊断和治疗。对这种神经系统疾病的病理生理学的研究导致发现降钙素基因相关肽（CGRP）是偏头痛发作期间参与疼痛信号传递的关键神经肽。CGRP介导的神经元敏化和基于谷氨酸的二阶和三阶神经元信号传导可能是偏头痛疼痛的重要组成部分。几种血清素能受体亚型的激活可以阻止CGRP，其他神经肽和神经递质的释放，并可以缓解偏头痛的症状。Triptans是第一种通过5-羟色胺5-HT1B/1D受体治疗偏头痛的疗法。血清素1F（5-HT1F）受体在人三叉神经节中表达的发现表明，该受体亚型可能在偏头痛的治疗中起作用。5-HT1F受体存在于三叉神经节神经元的末端和细胞体上，可以调节CGRP从这些神经的释放。与5-HT1B受体不同，5-HT1F受体的激活不会引起血管收缩。在偏头痛的动物模型（硬膜血浆蛋白外渗模型）中，5-羟色胺激动剂对5-HT1F的效力相关，从而导致了Lasmiditan的发展（图1）。图1.（a）偏头痛发作期间神经肽和神经递质调节疼痛。三叉神经血管痛途径中的神经活动导致神经肽和神经递质（例如CGRP和谷氨酸）的释放，从而过度兴奋神经元，从而传播PNS和CNS疼痛反应。（b）丘脑三叉神经血管神经元，三叉神经节和尾三叉神经核被血清素能神经元密集支配。在这些区域发现的5-羟色胺（5-HT）受体亚型，例如5-HT1F，被认为与偏头痛的病理生理有关。血清素受体激动剂是许多偏头痛急性治疗的基础。然而，许多这些疗法通过激活5-HT1B受体而与血管收缩有关。血清素与5-HT1F受体的结合可以抑制突触前囊泡释放CGRP，并抑制突触后cAMP信号级联反应。Lasmiditan是美国新批准的偏头痛急性治疗药物，是一种亲脂性，高度选择性的5-HT1F激动剂，可以穿越血脑屏障并作用于周围神经系统（PNS）和中枢神经系统（CNS）部位。Lasmiditan激活CNS定位的5-HT1F受体（例如在三叉神经尾尾核中）可能会阻止CGRP和神经递质谷氨酸的释放，从而阻止并可能逆转中枢敏化的发展。丘脑中5-HT1F受体的激活可阻止该区域的继发性中央敏化，这与偏头痛和脑外皮肤异常性疼痛的进展有关。5-HT1F受体也是减轻疼痛的成分，代表了Lasmiditan可以缓解偏头痛的另一种可能机制。越来越多的证据表明线粒体功能障碍可能与偏头痛的病理生理有关，并且5-HT1F受体可以促进线粒体的生物发生。虽然确切的机制尚不清楚，但有证据表明，Lasmiditan可通过5-HT1F激动剂活性缓解偏头痛，从而抑制神经肽和神经递质的释放，并抑制PNS三叉神经血管和中枢神经系统疼痛信号通路。2.Neuropharmacology｜神经病理性疼痛治疗的重要靶标——α4β2nAChR的药物研发最新进展烟碱受体是离子型的配体门控离子通道，最初是通过烟碱（烟草植物中发现的生物碱）和用烟草制成的产品激活而定义的。含有α4和β2亚基的受体是哺乳动物大脑中主要的神经元烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）亚型。已发现，α4：β2=3：2比例的nAChR对ACh的敏感性较低（EC50=μM），而α4：β2=2：3比例的nAChR对ACh具有很高的敏感性（EC50=1μM）。在（Bertrand和Terry，）中进一步审查了这种影响。人的高敏感性α4β2nAChR的X射线结构最近已经被发现，并证实了α4和β2亚基具有高度同源性，且具有相似的二级结构，该结构由10链β夹心N末端细胞外结构域和4螺旋束（TM1-TM4）跨膜结构域组成。在化疗引起的周围神经病的小鼠模型中，尼古丁的系统递送既可以逆转又可以防止机械性异常性疼痛。在解剖学上，α4β2nAChR存在于周围伤害感受性神经纤维、背根神经节、脊髓背角、脑干的延髓腹侧延髓和周围导水管灰质的神经元中，所有这些介导的部位疼痛和疼痛处理。另外，脊髓和大脑疼痛处理区内的星形胶质细胞也表达α4β2nAChR。此外，在神经性疼痛的神经损伤模型后两周开始，大鼠腹侧后外侧丘脑核中的α4β2nAChR被上调。在大鼠中，向腹侧后外侧丘脑核中给予选择性和有效的α4β2nAChR激动剂5-I-A-，可呈现剂量依赖性地逆转机械性异常性疼痛。此外，选择性α4β2nAChR激动剂A-在多种大鼠神经性疼痛模型（包括坐骨神经慢性收缩损伤、部分坐骨神经结扎、脊髓神经结扎、以及糖尿病和化疗引起的周围神经病变）中呈现剂量依赖性的机械性异常性疼痛的逆转。最近的一项研究表明，在神经性疼痛的小鼠部分坐骨神经结扎模型中，全身性施用α4β2nAChR激动剂TC-可降低外周巨噬细胞和脊髓小胶质细胞的活化，并伴有机械异常性疼痛的逆转。因此，α4β2nAChR正构激动剂可能具有治疗病理性疼痛的治疗前景。除α4β2nAChR外，含有α5和α7亚基nAChR也已显示出作为治疗炎症性和神经性病理性疼痛的靶标的临床前希望。然而，有大量解剖学证据表明，在中脑（即腹侧被盖区和黑质）多巴胺能神经元投射上发现了α4β2nAChR，其特征在于与药物依赖性的发展和维持有关。因此，α4β2nAChR既是病理性疼痛的治疗靶标，也是产生药物依赖性的作用受体之一，特别是在使用α4β2nAChR的正构激动剂时，可能会导致成瘾和长期使用而产生依赖性。正构构调节剂（PAM）可以增加正构激动剂的结合亲和力和（或）功效，并且可能是比正构α4β2nAChR激动剂更有利的长期治疗策略。当前研究认为，在nAChR上存在许多变构位点，PAM可能以几种不同方式与受体结合：普遍的共识是nAChRs具有三种不同状态，即关闭、打开和脱敏。在基线平衡时，nAChRs优先保持在封闭状态。如果迅速应用足以使所有可能的结合位点饱和的高浓度激动剂，则α4β2nAChRs在脱敏状态达到新平衡之前，转变为开放状态的可能性为80％。此外，已知受体一旦处于脱敏状态，激动剂就会以更大的亲和力结合（EC50左移）。PAM发挥作用的一种方式是通过增加与受体封闭状态的激动剂结合，这在实验上表现为激动剂效力的提高。在激动剂浓度低的情况下，既能够产生激动剂的最大预期目标治疗反应，又限制了潜在的脱靶或不希望的副作用。PAM可以做到这一点的一种方法是通过在打开状态和关闭状态之间移动平衡，从而更容易从关闭状态切换到打开状态。这将不仅导致更多的受体移动到打开状态，而且在转移到脱敏状态之前，它们从关闭移动到打开的可能性大于一次。因此，这将导致脱敏速率的同时降低。从功能上讲，这可以看作是在打开状态下所花费时间的总体增加。有了这种效果，PAM可以使疗效暂时提高。最后，PAM可能会通过降低脱敏状态而发挥作用。图1.毒扁豆碱、加兰他敏、dFBr、NS、CMPI和LY的化学结构以上是理论模型的简化说明。尽管有实验证据与这些情况相符，但无法证明或反驳它们。据报道，至少在某些条件下，仅一小部分可用的nAChR能够立即被激活。因此，调节剂将受体从非活性状态改变为活性状态的能力是其可能增强激动剂活性的另一种可能的机制。基于上述对nAChR门控动力学和ACh介导反应的影响，最常见的nAChRPAM被简化为I型或II型PAM。I型通常是指在不改变通道门控动力学的情况下增强ACh灵敏度和峰值离子电流的化合物。II型是指对通道门控动力学具有额外影响的化合物（例如增加开放通道持续时间，降低脱敏作用）。此外，II型PAM的显着特征是它们可以瞬时重新激活脱敏nAChR。不论其确切机制如何，α4β2nAChR的正构调节都代表了一种潜在的吸引力治疗策略，可以规避靶向正构位点的固有局限性。重要的是，PAM具有放大响应模式幅度的能力，而不必改变响应模式本身，如用激动剂观察到的那样，这将导致响应的持续激活或增强的脱敏模式。可以修饰α4β2nAChRs的化合物的实例包括毒扁豆碱、加兰他敏、dFBr、NS、CMPI和LY（图1表1）。3.SciTranslMed｜靶向软骨EGFR途径治疗骨关节炎骨关节炎（OA）是一种广泛的关节疾病，尚无可改善疾病的治疗方法。来自美国宾夕法尼亚大学和中国华中科技大学等研究机构的研究人员们之前的研究发现具有软骨特异性表皮生长因子受体（EGFR）缺乏症的小鼠发展为膝关节OA。为了测试EGFR途径是否可以作为潜在的OA治疗靶点，研究者们通过过度表达肝素结合EGF样生长因子（HBEGF）（一种EGFR配体）在小鼠中构建了两个软骨特异性EGFR过活化模型。与野生型相比，过表达Col2-CreHBEGF的小鼠从青春期开始就不断地增大关节软骨，这是由于软骨生成剂的库增加了，其增殖能力，存活率和润滑剂产量都增加了。成年Col2-CreHBEGF过表达的小鼠和Aggrecan-CreERHBEGF过表达的小鼠对内侧半月板（DMM）手术不稳定后的软骨变性和OA的其他症状具有抵抗力。为了进一步证实过度激活的EGFR是这些小鼠恢复能力的原因，这些研究人员发现，阻断EFGR功能的吉非替尼（一种EGFR抑制剂）药物阻止了对软骨退化的抑制作用。高分子胶束纳米颗粒（NPs）与转化生长因子-α（TGFα）（一种有效的EGFR配体）缀合，稳定且无毒，关节保留时间长，软骨吸收和穿透能力强。当给小鼠注射这种纳米药物时，这些研究人员观察到它能减缓软骨退化和骨质硬化，以及缓解膝关节疼痛。TGFα-NPs的关节内递送有效减轻了手术引起的OA软骨变性，软骨下骨板硬化和关节痛。在接受治疗的小鼠身上也没有观察到大的副作用。对于人类患者来说，这种治疗方法的临床应用可能还有一段时间，但所使用的纳米颗粒已经经过临床测试并被认为是安全的，这使得它更容易快速转化为临床使用。4.疼痛资讯｜听说ARB类药物可以预防偏头痛？武田ARB类新药美阿沙坦钾有望获得NMPA批准上市！美阿沙坦钾最早于年获FDA批准上市。目前已在美国、加拿大、法国、英国等全球超过15个国家上市。近日，武田制药按5.1类申报的美阿沙坦钾片上市申请（受理号：JXHS）处于“在审批”阶段，有望获得NMPA批准上市。美阿沙坦属于ARB类药物，这类药物主要用于治疗原发性高血压，亦可用于偏头痛的预防性治疗。美阿沙坦钾是武田自主研发的一款血管紧张素II受体阻滞剂，是一种口服前药，在吸收过程中可被体内酯酶迅速代谢为活性成分阿齐沙坦。后者可通过选择性阻断血管紧张素II与许多组织如血管平滑肌和肾上腺中AT1受体的结合来阻断血管紧张素II的血管收缩作用和醛固酮分泌作用。因此，其作用与血管紧张素II合成途径无关。在过去的一年中，美阿沙坦钾为武田带来了亿日元的营收，约合人民币48亿元。5.中国疼痛医学杂志｜伊班膦酸钠对膝骨关节炎大鼠自噬相关蛋白LC3Ⅱ的影响目的：研究伊班膦酸钠对膝骨关节炎大鼠自噬相关蛋白LC3Ⅱ的表达变化，初步探讨软骨组织中自噬相关蛋白水平与骨关节炎（osteoarthritis,OA）发生发展的关系。方法：将30只3月龄雌性SD大鼠随机分为3组，每组10只：假手术组（Sham）、生理盐水治疗组（ACLT+NS）和伊班膦酸钠治疗组（ACLT+IB）。ACLT+NS组、ACLT+IB组行膝关节前交叉韧带切断术（ACLT）建立膝骨关节炎模型。术后1周ACLT+IB组予以伊班膦酸钠干预。检测指标：番红染色、Mankin’s评分；关节软骨下骨形态学检测；大鼠血I型胶原C端肽（CTX-I）、Ⅱ型胶原C端肽（CTX-Ⅱ）及IL-1、IL-6水平；基质金属蛋白酶-13（MMP-13）及自噬相关蛋白LC3Ⅱ表达。结果：番红染色ACLT+NS组软骨结构破坏明显，Mankin’s评分显著高于Sham组和ACLT+IB组（P0.）；ACLT+IB组相对骨体积（BV/TV）、骨小梁数量（Tb.N）、骨小梁厚度（Tb.Th）等均明显高于ACLT+NS组（P0.），骨小梁分离度（Tb.Sp）则显著低于ACLT+NS（P0.）；ACLT+NS组血清CTX-I、CTX-Ⅱ、IL-1、IL-6水平高于Sham组和ACLT+IB组（P0.05）；相比较于Sham组和ACLT+IB组，ACLT+NS组的MMP-13表达水平增高（P0.01），LC3Ⅱ表达降低（P0.01）。结论：伊班膦酸钠能够下调MMP-13蛋白表达，并减少炎性因子IL-1和IL-6分泌，进而保护关节软骨，改善软骨下骨小梁微观结构，可能与自噬相关蛋白LC3Ⅱ表达增高有关。 参考文献： 1.DavidBClemow,etal.Lasmiditanmechanismofaction-reviewofaselective5-HT1Fagonist.JHeadachePain.Jun10;21(1):71. 2.JennyLWilkerson,etal.AdvancesintheInvitroandInvivopharmacologyofAlpha4beta2nicotinicreceptorpositiveallostericmodulators.Neuropharmacology.May15;:. 3.YulongWei,etal.TargetingcartilageEGFRpathwayforosteoarthritistreatment.SciTranslMed.Jan13;13():eabb. 4.周桂娟,周君,肖子建,孙光华,伍琦,曾亚华,刘静,钟培瑞,成果,王甜甜,邓程远,廖瑛.伊班膦酸钠对膝骨关节炎大鼠自噬相关蛋白LC3Ⅱ的影响[J].中国疼痛医学杂志,,26(02):91-97. 往期回顾 ▼ 疼痛新闻头条（年1月第五期） 疼痛新闻头条（年1月第四期） 疼痛新闻头条（年1月第三期） 阅读原文请下载医者无界,
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